著者の所属・活動拠点の国は、ブラジルです。

掲載誌：International Journal of Molecular Sciences

ライセンス: CC BY　対象: 公開論文　確認元: OpenAlex

研究の目的

前立腺がんは食事、とくに脂質の影響を受けやすいがんとされています。著者らは、欧米で発症が多くアジアの先進国で少ない差の一因として、オメガ3系多価不飽和脂肪酸の摂取が挙げられていることを背景に示しています。

前立腺がんは男性ホルモン（アンドロゲン）の働きで増えます。そのため、男性ホルモンを抑える治療が使われますが、治療を続けるうちに効きにくくなった状態を「去勢抵抗性前立腺がん（CRPC）」と呼びます。この状態の治療には、男性ホルモンを受け取るアンドロゲン受容体（AR）の働きを妨げる薬エンザルタミドや、がん細胞のDNA修復に関わる酵素PARPを阻害する薬（PARP阻害薬）が使われます。

研究チームは、魚油などに含まれるオメガ3脂肪酸のドコサヘキサエン酸（DHA）をこれらの薬と組み合わせると、薬とは別の仕組みを通じて、がん細胞を傷つける作用（細胞傷害作用）が強まるという仮説を立てました。そして、去勢抵抗性前立腺がんの細胞でこの仮説を確かめようとしました。

何を、どのように調べたか

実験には、培養した2種類の去勢抵抗性前立腺がん細胞株を使いました。1つはアンドロゲン受容体を持つ22Rv1細胞、もう1つは持たないPC3細胞です。DHA（100μM）、エンザルタミド、PARP阻害薬AZD2461をそれぞれ単独で、またはDHAと薬を同時に加え、薬を加えない対照と比べました。22Rv1細胞では両方の薬を、PC3細胞ではPARP阻害薬を調べています。

まず、細胞のミトコンドリアの代謝活性を指標に薬の濃度を検討しました。その結果から、以降の実験はエンザルタミド30μM、PARP阻害薬20μM、48時間の処理で行いました。

続いて次の項目を測りました。生きている細胞の割合と細胞数、14日間で細胞が集団（コロニー）をつくる能力、細胞をはがした線状の傷が埋まる速さでみる移動能力です。さらに、タンパク質の量を調べるウエスタンブロット法で、細胞の増殖や生存に関わる分子、細胞が移動しやすい性質へ変わる過程（上皮間葉転換、EMT）の目印となる分子、さまざまな細胞死の目印を調べました。細胞死の種類には、計画的な細胞死であるアポトーシス、ネクロプトーシス、炎症を伴うパイロトーシスが含まれます。多くの測定は独立した実験を3〜4回繰り返して行われました。

主な報告結果

アンドロゲン受容体を持たないPC3細胞では、DHA単独ではミトコンドリアの代謝活性は変わりませんでした。一方、PARP阻害薬にDHAを加えると活性の低下が強まり、DHAと20μMのPARP阻害薬の組み合わせで最大の低下（55%）がみられました。細胞数も、この組み合わせで最も減りました（対照比49%減）。研究チームはこれを、両者の効果が足し合わさる「相加的」な細胞傷害作用とみています。ただし、生きている細胞の割合では、組み合わせによる上乗せはみられませんでした。

PC3細胞でDHAとPARP阻害薬を組み合わせると、細胞の増殖に関わるAKTやmTORの経路が抑えられました。また、ネクロプトーシスの目印（pMLKL）が増え、DHAがPARP阻害薬による作用に上乗せする傾向がみられました。パイロトーシスの目印（切断型ガスダーミンD）も、DHA単独で約38%、組み合わせで約33%、対照より増えました。生存を促す分子NF-κBの量は、組み合わせでのみ対照より24%減りました。

アンドロゲン受容体を持つ22Rv1細胞では、DHAとの組み合わせでもミトコンドリアの代謝活性は単独の薬以上には下がりませんでした。しかし、生きている細胞の割合はDHAとエンザルタミドの組み合わせで最も大きく低下しました（72%減）。細胞数は、DHAがどちらの薬と組み合わせても、薬単独より少なくなりました。

細胞死の起点となる受容体TNFR1は、両方の細胞株でDHAを含む処理により増えました。DHAは、両方の細胞株でPARP阻害薬によるアポトーシスを上乗せして強めたと報告されています。

移動能力については、細胞株で結果が異なりました。22Rv1細胞では、48時間後の傷の閉じ具合が対照の36%に対し、各単独処理では19〜20%にとどまり、移動が抑えられました。ところが、DHAと薬の組み合わせでは対照と差がありませんでした。PC3細胞では、PARP阻害薬単独と、DHAとの組み合わせのいずれも傷の閉じ方が遅れました。

この報告が示すこと

研究チームは、DHAが薬の作用を強めるという仮説は確かめられたものの、その現れ方はアンドロゲン受容体の有無など細胞の性質によって大きく異なると結論づけました。なかでもPARP阻害薬で処理したPC3細胞では、細胞傷害や複数の細胞死の指標で一貫した反応がみられました。このため著者らは、DHAを治療の補助として有望な候補と位置づけています。

一方で、22Rv1細胞でDHAがエンザルタミドの作用を強めた理由は、今回調べた細胞死の仕組みでは説明できませんでした。著者らは、ほかの仕組みが関わっている可能性を挙げています。また、組み合わせでは単独処理でみられた移動の抑制が保たれず、EMTの目印の変化も実際の移動のしやすさとは一致しませんでした。この点は、治療方法を最適化するうえで今後の検討が必要な課題とされています。

今回の結果は培養細胞での実験によるものです。著者らは、これらの組み合わせが治療に役立つかを判断するには、ほかの細胞モデルや生体での検証が必要だと述べています。

原著論文の著者・所属：Alana Della Torre da Silva（Department of Biological Sciences, Institute of Biosciences, Humanities and Exact Sciences, São Paulo State University (UNESP), São José do Rio Preto 15054-000, SP, Brazil）、Laurielle do Prado Ferreira（Department of Biological Sciences, Institute of Biosciences, Humanities and Exact Sciences, São Paulo State University (UNESP), São José do Rio Preto 15054-000, SP, Brazil）、Daniele Lisboa Ribeiro（Department of Cell Biology, Histology and Embryology, Institute of Biomedical Sciences, Federal University of Uberlândia (UFU), Uberlândia 38405-318, MG, Brazil）、Guilherme Henrique Tamarindo（Brazilian Biosciences National Laboratory (LNBio), Brazilian Center for Research in Energy and Materials (CNPEM), Campinas 13083-100, SP, Brazil）、Rejane Maira Góes（Department of Biological Sciences, Institute of Biosciences, Humanities and Exact Sciences, São Paulo State University (UNESP), São José do Rio Preto 15054-000, SP, Brazil）

※本記事は原著論文をもとに、日本語で要約・説明を加えた研究紹介です。 出典（原著論文）：Alana Della Torre da Silva, Laurielle do Prado Ferreira, Daniele Lisboa Ribeiro, et al. Docosahexaenoic Acid Enhances the Cytotoxic Effects of Enzalutamide and the PARP Inhibitor in Castration-Resistant Prostate Cancer Cell Lines. International Journal of Molecular Sciences（出版社：Multidisciplinary Digital Publishing Institute） 2026-09-09. DOI: 10.3390/ijms27188037. 原著ライセンス：CC BY.